🥭 雷美替胺

雷美替胺

雷美替胺，商品名柔速瑞（Rozerem），是可治疗因难以入睡而失眠的褪黑激素受体激动剂。它可减少入睡所需的时间，但临床益处较少。它是口服药。雷美替胺（ramelteon）又称拉米替隆，是一种选择性MT1/MT2褪黑素受体激动剂，最早由日本武田（Takeda）公司开发，在2005年7月首次被美国FDA批准上市

不良反应

雷美替胺的常见不良反应为嗜睡、疲乏、头晕、恶心和失眠，严重不良反应则包括中枢抑制作用、过敏反应、思维异常和行为改变等，而且会影响成年人的生殖系统激素水平，如降低睾丸素水平和提高催乳素水平，对青少年生殖系统的影响暂不清楚。但长期用药不会导致患者依赖和成瘾，也不产生戒断症状，是第一个未被列入特殊管制的镇静催眠药。

药效学和作用机制

本品为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢物M一Ⅱ的总量是母体的20一100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的1/5和1/10。与原形药物相比，其药理活性降低约17—25倍。本品其他代谢物无活性。

药动学

本品口服后显示较强的首过效应，血清峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)个体差异较大。空腹给药吸收迅速，达峰浓度的中位值约为0．75(0．5～1．5)h，血浆蛋白结合率70%-82%，对红细胞无选择性分布。静脉给药后平均表观分布容积约为73．6L。代谢时首先被氧化成羟基或羰基的衍生物，进而转变成葡萄糖苷酸。本品在肝脏主要通过CYPlA2代谢，CYP2C亚族和CYP3A4也参与其代谢。本品呈单相快速消除，从尿液中可检出其总量的84%，从粪便中可检出4%，以原形排出体外的药量不到0．1%。服药后96h排泄基本完成。由于本品半衰期很短(平均约1—2．6h)，qd多剂量给药不会导致体内蓄积。与高脂餐同服时，AUC比空腹给药高31%，Cmax降低22%，Cmax中位值约推迟45min，故应避免与高脂餐同服。

24例63—79岁的受试者单剂量口服本品16mg，平均Cmax为11．6ng/mL，AUC为18．7ng·h/mL，半衰期约为2．6h。AUC和Cmax分别提高97%和86%，这主要与老年人肝药酶的活性减弱等有关。

本品对性别、轻中度肝肾功能不全以及慢性阻塞性肺病患者等特殊人群的主要药动学和药效学参数均无明显改变，无症状加重表现。严重肝功不全患者因代谢障碍，Cmax，AUC和半衰期明显高于对照组，应禁用。

药物相互作用

肝药酶激动剂/抑制剂对本品代谢的影响强CYPlA2酶抑制剂氟伏沙明100mgbid，连续服用3d，随后单剂量服用本品16mg，可使本品的Cmax和AUC。分别增加约70倍和190倍。服用强CYP3A4酶抑制剂酮康唑200mg，bid，d4予本品16mg，结果本品的AUC。和Cmax与单用药相比，分别增加了84%和36%。强CYP2C9酶抑制剂氟康唑能使单剂量服用本品16mg的AUC。和Cmax分别增加约150%。强CYP酶诱导剂利福平600mg，qd，持续11d，随后单剂量服用本品32mg，结果本品及其代谢物M-Ⅱ的AUC。和Cmax平均降低80%。因此，本品与其代谢酶的激动剂/抑制剂联用时应谨慎，需相应调整剂量，而强CYPlA2酶抑制剂如氟伏沙明则应禁止联用。

本品对于其他药物代谢的影响本品与奥美拉唑、右美沙芬、咪达唑仑、茶碱、地高辛和灭鼠灵等合用时，无竞争抑制作用。

综上所述，本品在治疗失眠、入睡困难等方面疗效显著，且使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生药物依赖。其对人体的长期毒性、生殖毒性、致癌作用以及对青少年生殖系统分泌影响的研究也将不断深入

安全性评价

药物滥用14名受试者分别单剂量口服本品、三唑仑片和安慰剂，结果既使本品剂量达到推荐剂量20倍以上时，受试者药物滥用倾向与安慰剂相比仍无差异，而阳性对照药三唑仑则表现出稳定的量效关系。

2．药物后遗效应：一项针对成年慢性失眠症患者为期35晚的双盲、安慰剂对照试验研究，在3个时间点测定了后遗效应。结果表明本品几乎没有次日后遗效应。

3．失眠症反弹/停药后反弹在为期35d，针对苯二氮卓类受体阻滞剂停药后20种常见症状的自我问卷调查(BWSQ)显示，服用本品的受试者BWSQ分值与安慰剂组类似，无反弹症状。

4．内分泌功能：99名健康受试者口服本品16mg，qd或安慰剂，持续4周，结果未观测到本品对内分泌功能有临床意义的影响。在另一项临床试验中，122例失眠症患者服用本品16mg，qd或安慰剂，结果甲状腺和肾上腺系统未见异常，但生殖系统出现异常反应，有19%出现泌乳激素水平增加，上升到4．9μg/L。一项开放研究显示，2例出现清晨皮质激素水平异常以及后来的促肾上腺皮质激素刺激试验反常。1例29岁女性患者被诊断为泌乳激素水平异常，但这些不良反应与本品的相关性尚不清楚。

适应症和临床评价

慢性失眠2项随机双盲试验考察本品对慢性失眠的作用。年龄18-64岁，患有慢性失眠的患者分为平行服用单剂量本品或安慰剂两组，持续35d，测定多导睡眠图(PSG)。结果与安慰剂组相比，本品各测定时间点的睡眠潜伏期都有所缩短。另一项3周期的交叉试验，年龄大于65岁并有慢性失眠史的患者，口服本品或安慰剂，结果与安慰剂相比，本品测定时间点的睡眠潜伏期也都有所缩短。说明对慢性失眠的疗效肯定。

2．短暂失眠症一项随机双盲平行对照试验考察了该药物对短暂失眠症的首夜效应，健康成人受试者服用本品后测定其PSG。结果表明，与安慰剂相比，本品8mg即可缩短睡眠潜伏期。表明其对短期失眠疗效确切。

药物动力学数据

生物利用度1.8%

血浆蛋白结合率82%（大多为白蛋白）

药物代谢 肝（CYP1A2，少部分由CYP2C与CYP3A4代谢）

代谢产物M-II（活性代谢产物）

生物半衰期雷美替胺：1–2.6小时

M-II：2–5小时

排泄途径 尿液84%粪便4%

化学信息

CAS 196597-26-9

分子式 C16H21NO2

分子量 259.34300

密度 1.119g/cm3

精确质量 259.15700

PSA 38.33000

LogP 2.95850