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🍒 AMPA受体正向变构调节剂

AMPA 受体正变构调节剂是AMPA受体(AMPR) 的正变构调节剂(PAM) ，AMPA 受体是一种离子型谷氨酸受体，介导中枢神经系统中大多数快速突触神经传递。


CX-516是最早的 AMPAR PAM 之一，也是其原型产品。它是一种低影响的 AMPAR PAM。

Tulrampator（S-47445、CX-1632）是一种较新的高抗冲 AMPAR PAM。

医疗应用

  • AMPAR PAM在临床前模型中具有增强认知和记忆以及类似抗抑郁的作用。它在治疗认知障碍（例如精神分裂症的认知症状、轻度认知障碍）、痴呆症（例如阿尔茨海默病）、抑郁症和其他适应症方面具有潜在的医疗应用。它们大致可分为低影响力和高影响力增效剂，其中高影响力增效剂能够产生相对更强劲的 AMPAR 活化增加。然而，高影响力 AMPAR PAM 在足够高的剂量下会导致运动协调障碍、抽搐和神经毒性，类似于正构AMPAR 激动剂（即活性/谷氨酸位点激动剂）。

  • AMPAR 是脑内表达最高的受体之一，负责中枢神经系统(CNS) 中大部分快速兴奋性氨基酸神经传递。考虑到AMPAR在CNS 中的广泛影响，选择性地针对与疾病有关的 AMPAR 是困难的，并且人们认为 AMPAR 的整体增强可能与无法耐受的毒性水平有关。出于这个原因，人们对 AMPAR 激动剂用于医学的可行性产生了怀疑。然而，低剂量的 AMPAR 激动剂可能仍然有用，并且 AMPAR PAM 与激动剂不同，它对不同亚基组成的 AMPAR 亚群具有选择性，可能在医学应用方面具有更大的潜力。

  • AMPAR PAM 与AMPAR 复合物上的一个或多个变构位点结合，并增强受体的作用。 与正交（活性/谷氨酸）位点 AMPAR 激活剂（也称为 AMPAR 激动剂）不同，AMPAR PAM 仅在谷氨酸存在的情况下增强 AMPAR 信号传导，因此不会直接/自身激活受体。此外，AMPAR 激动剂可以激活所有 AMPAR，而 AMPAR PAM 可以对特定的 AMPAR 亚群表现出选择性。这是因为 AMPAR 由各种亚基的不同组合组成，并且变构位点因不同的亚基组合而异。

    药理

    根据结合位点和对 AMPAR 活化的影响，AMPAR PAM 大致可分为两类：低影响型（I 型）和高影响型（II 型）。

  • 低影响型 AMPAR PAM 具有以下标准：
    对场兴奋性突触后电位（fEPSP）的半宽几乎没有影响；并且不与AMPAR 复合物上的环噻嗪位点实质性结合；并且不诱导脑源性神经营养因子（BDNF）的表达

  • 高影响力 AMPAR PAM 具有以下标准：
    大幅改变/增加 fEPSP 的半宽；和/或与 AMPAR 复合物上的环噻嗪位点充分结合；并且诱导 BDNF 表达

低影响力 AMPAR PAM 仅降低 AMPAR 失活（通道关闭）以增强突触电流，而高影响力 AMPAR PAM 则同时降低失活和脱敏以增强和延长突触电流。低影响力 AMPAR PAM 对 AMPAR 电流仅有轻微影响，而高影响力 AMPAR PAM 具有与 AMPAR 激动剂更相似的效果，并可产生强烈的增强作用。与 AMPAR 激动剂类似，高影响力 AMPAR PAM 在足够高剂量下可引起抽搐和神经毒性。相反，低影响力 AMPAR PAM 几乎没有不良反应。

药品类别与清单

  1. 按化学结构
    AMPAR PAM主要有以下几种化学类别：
  • 苯甲酰胺及相关化合物（也称为安帕金或 CX 化合物；主要是苯甲酰吡咯烷）– 1-BCP（BA-14）、CX-516（Ampalex、BDP-12、BA-74、ORG-24292、SPD-420）、CX-546、CX-554（BDP-20）、CX-614、farampator（CX-691、ORG-24481、SCH-900460）、CX-717、CX-929、CX-1501、tulrampator（S-47445、CX-1632）、CX-1739、CX-1796、CX-1837、CX-1942、CX-2007、CX-2076，ORG-26576 , S-70340
  • 苯并噻二嗪类– BIIR-777、环噻嗪、二氮嗪、氢氯噻嗪(HCTZ)、IDRA-21、S-18986
  • 双芳丙基磺酰胺及相关化合物 – LY-392098、LY-404187、LY-450108、mibampator (LY-451395)、LY-4516146、LY-503430、PEPA、PF-04778574、pesampator (BIIB-104; PF-04958242)、CMPDA、CMPDB、( R , R )-PIMSD
  • 拉西坦及相关化合物（非常弱）——阿尼西坦、吡拉西坦、转氨酶（NA-831）及其他各种药物
  • 其他：PF-04701475、pesampator（BIIB-104；PF-04958242）、GVS-111、osavampator（TAK-653）。
    这些类别具有不同的特性，包括变构位点特异性、效力、影响（即低与高）以及对由不同亚基组成的 AMPAR 群体的选择性。所有双芳丙基磺酰胺都是高影响 AMPAR PAM，而大多数安帕金类药物是低影响 AMPAR 增效剂。双芳丙基磺酰胺的效力很强，比安帕金类药物和环噻嗪的效力高出 1,000 倍。
  1. 按影响
    根据 AMPAR PAM 对 AMPAR 活化的影响，可将其大致分为：
  • 低影响（I型）：阿尼西坦、CX-516（Ampalex、BDP-12、BA-74、ORG-24292、SPD-420）、CX-614、CX-717、CX-929、CX-1739、farampator（CX-691、ORG-24481、SCH-900460）、ORG-24448、吡拉西坦
  • 高抗冲（II 型）：CX-701、CX-1837、CX-1846、LY-404187、LY-451646、mibampator（LY-451395）、ORG-26576、pesampator（BIIB-104；PF-04958242）、PF-4778574、tulrampator（S-47445、CX-1632）